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不良药物反应一定是药物的错吗?也有可能是基因惹的“祸”

2017-05-17 15:42:41 益序医疗 阅读

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根据个体的遗传组成来制定相应的治疗方案,是个性化医疗(即根据个体的DNA量身定制所需治疗)未来愿景的一部分。引人注目的是,其中药物的基因配对,即药物基因组学(pharmacogenomics)已经实现了。(环球科学供图/图)



美国每年有大约一半的病患,服用药物后在某些基因的影响下出现严重的副作用。虽然基因检测并不贵,能避免这些危及生命的问题出现,但美国的医生们却不太愿意采用这些检测。目前全美仅有寥寥几家医院提供这类检测。


近年来,圣犹大儿童研究医院药物科学部主任玛丽·雷林(Mary Relling)在药物与基因相互作用方面,取得了一些重要进展。这家医院有很多儿童癌症病患,由于很多具有潜在问题的药物都是化疗药物,医院担心基因―药物反应会危及这些儿童病患的健康。雷林及同事先是进行了多年的小规模基因―药物测试。到了2011年5月,她所领导的研究小组开始对圣犹大儿童研究医院的所有新病人开展这一测试。


与其他医院相比,圣犹大儿童研究医院还有一个优势:它不必劳心找保险公司来支付研究机构做基因检测的费用,或担心病人因为保险公司拒绝理赔,而必须自己承担检测费用。在这里,病人的费用主要由捐款和研究资金承担。因为有这样的资金保障,圣犹大儿童研究医院会采集所有初次就诊的病人的血样,对200种基因进行检测。


截至今年3月,这家医院已经在近3000位病人的电子医疗档案中,包含了7种基因信息,以及23种药物的数据。研究人员对这些基因和药物都相当了解,也清楚它们对病人的影响。其中一份档案属于一位名叫伊顿·布鲁尔(Eden Brewer)的5岁女孩,去年她在这个医院被诊断患有急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)。幸运的是,她的基因检测显示她并不携带任何需要改变其治疗方案的基因变异。


但该检测显示,她以后可能会在其他一些药物的使用上遇到问题。其中一种就是用于控制高胆固醇的药物——辛伐他汀(simvastatin)。布鲁尔所携带的SLC01B1基因变异,会阻止身体对辛伐他汀的有效代谢。因为一些目前还不完全清楚的原因,这种情况有时会导致危及生命的肌肉损伤。虽然辛伐他汀是一种常用的处方药,但布鲁尔却应该避免使用它。


布鲁尔的妈妈尼科尔(Nicole)说:“获得这样的信息很让人激动。这些信息不仅对圣犹大儿童研究医院的治疗有用,对她今后一生都有用。”如果圣犹大儿童研究医院的医生试图给她开这种药,她的电子档案就会跳出警示信息。


越来越多病人接受基因检测




除了圣犹大儿童研究医院,范德比尔特大学医学中心是全美其他几所使用药物基因组学信息,帮助病患的机构之一。罗登是该中心个性化医疗部的主任,他总爱谈起2010年该中心第一个因此受惠的病人。


一位68岁的妇人接受心脏移植手术后,转到范德比尔特大学医学中心接受治疗,医生在她的一条血管中置入了支架。于是,医生准备给她开一种预防支架内血栓的常用药——氯吡格雷(clopidogrel)。当医生在病人电子医疗档案中键入这一药名时,一条警告出现在屏幕上,提示医生这位病人的基因检测结果显示,她不能对这种药进行有效代谢。当时范德比尔特大学医学中心刚开始进行的药物基因组试验,这一警告就是试验系统的一部分。系统建议医生采用另一种不会与这些基因发生不良反应的药物——普拉格雷(prasurgrel)。


6年后的今天,范德比尔特大学医学中心仍然在关注心脏病患者,因为它已经记录了多种基因对心脏病药物的影响。医院对超过9500名病患进行的一项分析表明,91%的病人至少具有一种基因变异,需要医生改变用药剂量或使用替代药物。这其中,有大约5%的病人由于具有某些基因的双拷贝,在服用这些药物时,如果采用标准剂量,他们因血栓导致中风或心脏病发作的几率就会增加。


范德比尔特大学医学中心与圣犹大儿童研究医院一样,都自己承担了基因检测的大部分费用,没有依赖保险公司。保险公司方面说,他们只能支付某些检测费用,因为并不是所有的检测都会有效改善治疗的效果。美国医疗保险计划(America's Health Insurance Plans,是美国医疗保险业的国家级贸易联盟)发言人克雷尔·克鲁辛(Clare Krusing)谈道:“对于基因检测,保险支付范围的确存在很大差异,因为能证明其有效性的相关临床证据还很有限。”




目前有迹象显示,保险业对基因检测所持的怀疑态度已有了转变。范德比尔特大学医学中心的管理层说:过去几年内,一些保险公司的索偿条款已经有所改进,开始支付小部分的基因检测费用。其他医院也注意到这一趋势。


在范德比尔特大学医学中心开始提供这些检测的几年后,马里兰大学医学中心也开始为病患提供基因检测,和范德比尔特大学医学中心一样,他们的服务对象也仅限于心脏病患者。马里兰大学医学中心使用联邦政府的临床研究经费,为超过600位病患支付了检测费用。该中心负责人之一安伯·贝特尔谢斯(Amber Beitelshees)表示,他们希望保险公司很快能支付这些费用。


目前,全美仅有不超过10家医院和机构(包括马里兰大学医学中心、范德比尔特大学医学中心和圣犹大儿童研究医院)能为特定病人提供药物基因组学检测。除了保险支付的问题外,另一个限制基因检测推广的因素是,处方开具流程也不完善。


由于很多医生在接受专业教育时,这些检测还没有问世,所以这些医生根本就不会想到,让病人去接受这类检测。而且很多医生可能会觉得,自己还不具备理解相关检测结果的知识。


罗登谈道:“现在亟须的,不仅是原始的检测数据,更需要建立协助诊断的信息系统。”他指出,医生的工作十分繁忙,我们不仅应当为他们提供病人所接受的基因检测结果,还应该为他们提供容易理解的、调整相关处方药物的指导原则。


圣犹大儿童研究医院的药剂师会提醒医生有哪些相关的替代药物。医院会制作关于特定基因变异会产生什么影响的资料,这些资料将和检测结果一起交到病人手中。


检测的准确性则是另一重要问题。在基因检测提供给消费者,进入市场时,美国食品及药品管理局(FDA)就已经开始采取措施,进行监管。例如,2013年,FDA就要求基因检测公司23andMe停止销售他们的主打产品——个人基因组检测服务试剂盒(Personal Genome Service kit)。管理机构认为,23andMe未能提供足够的证据,证明试剂盒能够提供准确的检测结果。


自从这款产品退出市场,其他新的服务就相继推出,以填补这一空缺,特别是在药物基因组学领域。例如,遗传学公司DNA4Life开始为顾客提供一项收费249美元的DNA检测,来预测顾客的药物反应。但是去年11月,FDA给DNA4Life发去公函说,要想继续销售DNA检测产品,要么申请上市许可,要么提供明确证据,说服FDA这款产品可以不用审批。FDA表示,不想评论关于DNA4Life的相关讨论,但会继续关注这些基因检测产品,因为公众可能上当受骗,或者更糟——因不正确的信息而受到伤害。


对医院内部开展的检测,FDA没有进行监控(比如圣犹大儿童研究医院所进行的那些检测)。上世纪70年代,管理部门首次拟定管理条例,对医院开发检测技术进行监管时,诊断探测技术还相对简单,在当时,只要检测是在美国政府认证的实验室研发的,就达到要求了。但现在,由于基因检测涉及复杂的遗传学知识,而且应用越来越频繁,FDA正考虑加强对这方面的监管力度。然而,到目前为止,官方还没有公布改革的具体时间表。


保险公司可能会慢慢接受这类基因检测。目前,雷林和他人一起领导了一个研究小组(由美国国立卫生研究院资助),对所有最新发现的基因―药物相互作用进行详细记录。科学家会根据这些信息设定相关标准,指出一般应该对哪些基因进行检测,并阐明根据检测结果须对处方药作何调整。雷林等人希望,这些标准能够应用到其他医院的实验室。


现在,越来越多的病人正在接受基因检测,并从中受益。专家们希望,基因检测目前所遇到的障碍和阻力能够越来越少,并最终消失。雷林相信,当更多医生意识到基因—药物反应的重要性,他们就不愿意在没有基因检测信息的情况下为病人开药,这将促使更多的研究机构提供相关检测服务。她说:“如果你了解这些遗传信息,却不据此采取行动的话,你就不是个称职的医生。”

(Scientific American中文版《环球科学》授权南方周末发表)



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